Revue d'article Effets secondaires des IPP  

Revue d'article Effets secondaires des IPP
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Effets secondaires des IPP
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Francesco Cilla

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Cette classe de médicaments est disponible en commerce depuis 25 ans et
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il a remplacé les inhibiteur du récepteur 2 de l'histamine pour le traitement
de l'acidité gastrique et du reflux gastro œsophagien.
Il s’agit toutefois d’une classe de médicaments avec beaucoup d’effets
secondaires aux niveaux différents :
Effets sur l’ absorption des vitamines et des minéraux
Effets gastro-intestinaux
Altérations de la pharmacodynamique
Infection
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Néphrite interstitielle

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Absorption du fer
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Pour être absorbé par les entérocytes duodénal, le fer doit subir une réduction dans
l'état ferreux (Fe 2+), obtenu par médiation de l'acide chlorhydrique sorti de
l’estomac.
Il faut cependant signaler que seulement une étude a montré l'association entre
l'utilisation de IPP et le développement d'anémie ferriprive.
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Cette étude a constaté que les patients recevant la thérapie chronique des IPP ont
une diminution significative dans tous les index hématologiques.
Conclusions: la thérapie avec IPP peut réduire l'absorption de fer non hème et
retarder le replacement du pool de fer, mais cet effet n'a pas été encore bien étudié.
Est toutefois connu que l'anémie ferriprive est présente en conditions avec réduite
sécrétion gastrique comme la gastrite atrophique, l'anémie pernicieuse ou dans les
résections gastriques.
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Absorption de calcium
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L'absorption de calcium est obtenue par médiation de l'acide chlorhydrique produit
par l’ estomac.
Les données sur l'association entre l'utilisation de IPP et ipoCa sont limitées; en fait
2 études de haute qualité n'ont montré aucun effet secondaire sur l’absorption du
calcium.
Toutefois, l'usage pour longues périodes et aux doses élevées peut être associé à une
augmentation du risque de fractures.
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Le mécanisme pour lequel la thérapie chronique avec IPP peut augmenter le risque
de fractures osseuses n'est pas encore clair, mais des mécanismes possibles ont été
proposés:
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un milieu gastrique avec acidité réduit, peut déterminer que le calcium soit retenu dans
les aliments, avec réduction de l’absorption;
l'absorption réduite du calcium peut conduire à une forme de compensation secondaire
(hyperparathyroïdie) qui pourrait augmenter la réabsorption osseuse par les
ostéoclastes;
différentes études in vitro et sur animaux suggèrent que les IPP peuvent réduire la
réabsorption osseuse parce qu’ ils inhibent la pompe protonique, H + / K +- ATPasi,
dans les ostéoclastes; de cette manière se bloque la régénération osseuse en préparant
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les patients aux fractures.

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L'odds ratio pour fractures de l’hanche associées à un traitement de 1 an ou plus
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avec du IPP est de 1,44.
Le risque est plus élevé pour prescriptions prolongées et aux hautes doses (1).
Une autre étude cas-contrôle sur presque 125.000 cas (sujets avec fracture) et
373.000 contrôles (sujets comparables aux cas mais sans fractures) suggère que le
risque de fractures associé à l'usage des IPP est présent surtout pour la hanche:
pour toutes les fractures il y a une augmentation de 18 % et pour celles de la
hanche de 45% (2).
En base à ces résultats, les auteurs de l'étude suggèrent que il faudrait
recommander suppléments de calcium et vitamine D.
(1) Yang Y-X et al. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture
JAMA. 2006 Dec 27;296:2947-2953
(2) Vestergaard P et al. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists, and other antacid
medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006 Aug; 79: 76-83
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Absorption du magnésium
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Le bilan du magnésium est lié à l'équilibre entre absorption intestinale et excrétion rénale.
Ces canaux de transport sont réglés par différents facteurs, en particulier on a remarqué
que l'augmentation du pH gastrique pourrait influencer l'activité de tels canaux.
Une étude de Mackay et al. a vérifié qu'après une durée moyenne de thérapie avec IPP de
8 ans, les patients présentaient une hypomagnésémie symptomatique sévère avec fatigue,
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instabilité, tétanie, convulsions et arythmie cardiaques.
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Parfois l’ hypomagnésémie est accompagnée à ipoK et/o ipoCa.
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L’ hypomagnésémie s'est résolue quand la thérapie avec IPP a été interrompue, mais elle
se représentait à la reprise; en outre l’ hypomagnésémie ne se résolvait pas quand le
patient remplaçait un IPP avec un autre IPP.
La thérapie avec IPP devrait être plus considéré dans le cadre du diagnostic différentiel
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dans les cas d’hypomagnésémie.

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Absorption du vitamine B12
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L'acide gastrique et la pepsine sont essentiels pour libérer la cobalamine, c’est-à-dire le
précurseur de la vitamine B12, des protéines alimentaires.
La diminution de l'acidité gastrique peut réduire le relâchement de vitamine B12 des
protéines alimentaires.
Différentes études ont confirmé qu'une thérapie long terme avec IPP cause du
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malabsorption de vitamine B12, avec possible anémie.

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Effets gastro-intestinaux
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Les effets secondaires les plus fréquents sont les effets gastro-intestinaux, dus à
l'altération du pH gastrique:
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Nausée
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Vomissement
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Douleur abdominale
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Flatulence
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Diarrhée
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Constipation
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Les effets sont dose dépendante (1).
(1) Potential harms of proton pump inhibitor therapy: rare adverse effects of commonly used drugs
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CMAJ June 14, 2016.

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Altérations de la Pharmacodynamique
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Les IPP inhibent le CYP2C19 avec ces conséquences:
- Augmentation de l’efficacité et des effets secondaires des médicaments inactivés par
ce CYP (diazepam, citalopram, phénytoïne, statines ).
- Diminution de l’efficacité des pro-drogues métabolisées par ce CYP (Clopidogrel).
Malgré ceci, la thérapie de combinaison (IPP+Clopidogrel) n'a pas significativement
augmenté le risque d'accidents cardiovasculaires .
Très importante est l’interaction avec les statines: les IPP ont une action inhibitrice de ce
cytochrome diminuant donc le métabolisme des statines et favorisant ainsi leur
accumulation, la myosite et la rabdomyolyse (1)
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En outre peut diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments dont l’absorption est
dépendante du pH intra gastrique:
- Absorption de kétoconazole réduite
- Absorption de digoxine augmentée
(1) David w et al.- European Journal of Clinical Pharmacology 2006;62(6): 473-79
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Infection
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Pneumonie: une étude hollandaise sur 364.000 patients (1).
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Résultats: le risque relatif de pneumonie est de 1,89 pour les patients sous un traitement
d'IPP. Ce risque relatif augmentait à 2,3 chez les patients utilisant plus d'une dose par jour
d'IPP.
Les hypothèses avancées pour expliquer ce risque de pneumonie communautaire chez les
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patients sous IPP sont :
une diminution de la sécrétion gastrique par les IPP, favorisant une plus grande
colonisation du tractus gastro-intestinal supérieur par des agents pathogènes issus de la
cavité orale. S’il y a de reflux gastro-oesophagien, ces bactéries pourraient contaminer
les voies respiratoires et provoquer des infections pulmonaires
un effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération de leur fonctionnalité
(1) Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing RJ, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric
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acid-suppressive drugs. JAMA 2004;292:1955-60.

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Infection
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Infections gastro-intestinales: Clostridium difficile
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Les IPP sont reconnus comme une cause d'altération de la flore intestinale.
L'utilisation des IPP est un facteur de risque significatif d'infection à C. difficile, avec un
risque relatif de 2,9 (1).
La majeure partie des études, toutes rétrospectives, soutiennent donc l'existence d'une
probable association entre l'utilisation des IPP et les
infections à C. difficile
.
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Le mécanisme physiopathologique qui pourrait lier la consommation des IPP aux
infections à C. difficile mérite d'être encore exploré :
- colonisation gastrique accrue en relation avec l'augmentation du pH
- anomalie de la fonction immunologique associée aux IPP
(1) Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-
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acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005:294:2989-95.

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Néphrite interstitielle
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La NTI est une cause importante d'insuffisance rénale aiguë.
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Dans 50% des cas, la cause de NTI est médicamenteuse : antibiotiques, AINS et
plus rarement diurétiques et IPP (17% des NTI iatrogène) (1).
Toutefois l'association des IPP avec la NTI, est rare (1/12 500 patients/année sous
IPP).
Compte tenu de l'augmentation importante de la consommation d'IPP, cette classe
médicamenteuse pourrait devenir une cause non négligeable de NTI iatrogène.
(1) Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, et al. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis :
Report and analysis of 15 cases. Nephrology 2006;11:381-5.
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extrêmement favorable avec des effets secondaires seulement mineurs, comme le
(1) Clinical Journal of Gastroenterology. February 2016, Volume 9, Issue 1, pp 13
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Donc... qu'est-ce qu'on peut faire?
Magaldrat, modifications de l’alimentation et modifications du style de vie
doivent être utilisé avant de recourir aux IPP pour traiter la dyspepsie
Pour traiter la dyspepsie les IPP doivent être utilisés au maximum pour deux
semaines consécutives, seulement 3 fois l'an
Utiliser les doses les plus basses nécessaires à contrôler les symptômes
Interrompre la thérapie à l'interruption des symptômes
Préférer recourir à l’utilisation d’Esomeprazole, qui a un profil de sécurité
mal de tête et la diarrhée (1)
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Bibliographie
Clinical Journal of Gastroenterology. February 2016, Volume 9, Issue 1, pp 1316
M. Maffei et al. - Effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Rev Med Suisse 2007
Yang Y-X et al. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture
JAMA. 2006 Dec 27;296:2947-2953
Vestergaard P et al. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists, and other antacid medications
and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006 Aug; 79: 76-83
Potential harms of proton pump inhibitor therapy: rare adverse effects of commonly used drugs. CMAJ June ,
2016.
Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-
acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005:294:2989-95.
Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, et al. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis : Report
and analysis of 15 cases. Nephrology 2006;11:381-5.
David w et al.- European Journal of Clinical Pharmacology 2006;62(6): 473-79
Association of Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy with Bone Fractures and effects on Absorption of
Calcium, Vitamin B12, Iron, and Magnesium. Tetsuhide Ito et al.
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