Journal Club (présentations) Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine  

Journal Club (présentations) Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine
Journal Club
29.01.2021
__rendered_path__5
Efficacy and Safety of the
__rendered_path__7
mRNA-1273 SARS-CoV-2
Vaccine
Drs. Baden, El Sahly and al.
__rendered_path__6
NEJM, December 30, 2020
__rendered_path__4
CHRETIEN Renaud
__rendered_path__1__rendered_path__2__rendered_path__3
Médecin assistant Service de médecine interne

Page 2
__rendered_path__5
2020
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6
Your Date Here
__rendered_path__7
Your Footer Here
This article was published on December 30,
2020, and updated on January 15,2021, at
NEJM.org.
__rendered_path__1Image_19_0
2

Page 3
Image_28_0
01
Image_24_0__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__8
02
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__8
03
PLAN
Rappels sur la
__rendered_path__7
vaccinologie
__rendered_path__9
Juste pour comprendre
__rendered_path__7__rendered_path__40
Présentation de l’étude
__rendered_path__9
Objectif, population, méthode
__rendered_path__7__rendered_path__40
Résultats
Image_37_0
04
Image_35_0__rendered_path__2__rendered_path__37__rendered_path__4
05
__rendered_path__7
Discussion
__rendered_path__41
Forces et limites de l’étude
__rendered_path__7
Conclusion et ouverture
__rendered_path__41
Suivies de la pause café…
__rendered_path__1__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4Image_26_0__rendered_path__8__rendered_path__9__rendered_path__2__rendered_path__37__rendered_path__4
3

Page 4
__rendered_path__4
Rappels de vaccinologie
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__6
Juste un peu, pour comprendre
__rendered_path__1__rendered_path__5
4

Page 5
Un vaccin est un
__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6
Le vaccin :
__rendered_path__5
un médicament particulier
__rendered_path__2__rendered_path__7
médicament particulier possédant 4 spécificités :
Son mécanisme d’action :
Induit un effet prolongé sur le système immunitaire
Son processus de fabrication :
Médicament biologique, complexe, fortement réglementé
Ses indications d’utilisation :
Administré en prévention chez des sujets sains
L’impact de son utilisation :
Protection individuelle et collective
Modifie l’épidémiologie de la maladie
__rendered_path__1
5

Page 6
__rendered_path__5
Mécanismes d’action
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
4 types de vaccin :
__rendered_path__10Image_55_0
Virus
inactivé
: atténué,
Vecteur viral
(
replicating
replicating
)
, non
Acides nucléiques
(DNA, RNA)
Protein
(
protein
virus
like
based
subunit
particles
,
)
__rendered_path__1
Callaway E. Nature Apr 2020
6

Page 7
Comparaison à un groupe témoin soit contre placebo, soit vaccin recommandé
Les différentes phases de
__rendered_path__5
recherche
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Phase I
Phase II
Phase III
Phase IV
__rendered_path__10
Sécurité
Immunogénicité
Immunogénicité
Sécurité
+/
-
challenge
Efficacité
Sécurité
Pharmaco
épidémiologie
-
__rendered_path__10
1ere
administration
chez l
homme
Schéma
d’administration
Études « pivot »
pour le dossier
d
enregistrement
Etudes Post
AMM
-
__rendered_path__10
N = dizaines
N = centaines
N = milliers
N > 10 000
__rendered_path__11
Objectifs de la phase III :
__rendered_path__11
Evaluation de la protection clinique :
__rendered_path__11
Endpoint biologique (réponse immunitaire) ou clinique
__rendered_path__12
Efficacité :
__rendered_path__12
Innocuité
__rendered_path__1__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__12__rendered_path__13__rendered_path__13__rendered_path__13__rendered_path__13__rendered_path__14__rendered_path__14__rendered_path__14__rendered_path__15__rendered_path__16__rendered_path__16__rendered_path__14__rendered_path__14__rendered_path__16__rendered_path__16__rendered_path__53__rendered_path__55
7

Page 8
__rendered_path__4
Présentation de l’étude
__rendered_path__1__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__5__rendered_path__6
8

Page 9
__rendered_path__5
But de l’étude
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Question évaluée:
__rendered_path__11
Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité du vaccin
ARNm-1273 dans la prévention de l'infection par le
SARS-CoV2 chez des adultes exposés au SARS-CoV2 ou
à risque de développer une forme sévère.
PICO:
P: adulte exposé au SARS-CoV2ou à risque de développer une forme
sévère
I: Vaccination par ARNm-1273 : 2 doses à 28 jours d’intervalle
C: Placebo
__rendered_path__1__rendered_path__25__rendered_path__26
O: Prévention d’une maladie à SARS-COV2 14 jours après la 2e dose
9

Page 10
19
__rendered_path__5
Design de l’étude
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle contre
__rendered_path__12__rendered_path__13
placebo
__rendered_path__11
99 centres répartis aux USA
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
Inclusion en avril et novembre 2020
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
30 418 patients (˃18 ans) sans antécédents de COVID-
__rendered_path__12__rendered_path__13
(27 817 analysés par FDA)
__rendered_path__11
Schéma à deux doses : 100 µg d'ARNm - 28 jours
__rendered_path__12__rendered_path__13
d'intervalle
__rendered_path__11
Durée médiane de suivi : 50 jours après la 2e injection
__rendered_path__1__rendered_path__52__rendered_path__12__rendered_path__53
10

Page 11
applicables à mes patients ?
Caractéristiques de la population étudiée :
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6
__rendered_path__5
Design de l’étude
__rendered_path__7
Ces résultats sont-ils
__rendered_path__11
L'âge médian : 52 ans
25,3 % de sujets âgés de plus de 65 ans (N = 7 026)
Suisse : 1’605’800 patients (groupe 1)
__rendered_path__20
4,3 % de plus de 75 ans (N = 1 712).
Suisse : 775’100 patents (groupe 1)
__rendered_path__20
82,1 % avec risque professionnel d’exposition
(professionnels de santé, travailleurs sociaux, travailleurs
essentiels) dont 25,1 % de soignants
Suisse : 560’000 patients (groupe 2)
__rendered_path__1__rendered_path__20
11

Page 12
applicables à mes patients ?
__rendered_path__5
Design de l’étude
__rendered_path__6__rendered_path__7
Ces résultats sont-ils
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4
Population répartie selon le risque de forme sévère :
__rendered_path__10
77,8 % avaient 1 facteur de risque
22,3 % avaient 2 facteurs de risque
4 % avaient > 2 facteurs de risque
Facteurs de risque retenus :
__rendered_path__18
Diabète type 1 ou 2
Affections respiratoires chroniques
Obésité morbide (IMC > 40 kg/m2 )
Affections cardiovasculaires « significatives » (infarctus, angor, HTAP)
VIH/SIDA
Maladies hépatiques
__rendered_path__1
12

Page 13
__rendered_path__5
Critères d’évaluation
__rendered_path__6__rendered_path__7
Le bénéfice probable du vaccin vaut-il ses effets secondaires et son coût ?
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4
Critère de jugement principal :
__rendered_path__10
Incidence des cas COVID-19 symptomatiques confirmés par test PCR au moins 14 jours
après la seconde injection
Critères de jugement secondaires :
__rendered_path__16
Incidence de cas symptomatiques 14 jours après la 1re injection
Incidence de formes graves au moins 14 jours après la 2nde injection
Incidence de l'infection en prenant des critères cliniques élargis pour décider la
mise en œuvre d'un test PCR
Décès dus à la COVID-19
Test PCR fait si : au moins 2 symptômes généraux (fièvre > 38°C, courbatures, maux de
tête, mal de gorge, anosmie, agueusie) et/ou 1 symptôme respiratoire (toux,
essoufflement, pneumonie clinique ou diagnostiquée par imagerie).
__rendered_path__1
13

Page 14
__rendered_path__5
Evaluation statistique
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
H0 : efficacité du vaccin ARNm-1273 ≤ 30%
__rendered_path__9__rendered_path__10__rendered_path__11
Cas COVID-19 > 151 pour détecter une efficacité de
__rendered_path__9__rendered_path__10__rendered_path__11
60% du vaccin avec une puissance de 90%
Risque alpha unilatérale à 0.025 pour l’efficacité
__rendered_path__9__rendered_path__10__rendered_path__11
Analyses réalisées en per-protocole et ITT
__rendered_path__1__rendered_path__9__rendered_path__10__rendered_path__11
14

Page 15
__rendered_path__4
Résultats
__rendered_path__1__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__5__rendered_path__6
15

Page 16
__rendered_path__5
Flow chart
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Intention-to-treat
Per-protocole
__rendered_path__1Image_81_0__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13__rendered_path__14
16

Page 17
__rendered_path__5
Intention to treat
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Principe : analyse de tous les patients randomisés
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
dans le groupe initial, indépendamment du
déroulement de l’étude
But : permettre une approche conservatrice, proche
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
de la pratique, et éviter la surestimation de
l’efficacité
Limite : effet «réel» du traitement tendanciellement
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
sous-estimé
__rendered_path__1
17

Page 18
Outcome primaire
__rendered_path__1Image_88_0__rendered_path__6
18

Page 19
Outcome primaire
Image_91_0
Grandeur de l'effet du traitement
__rendered_path__8
Précision de l'estimation de l'effet du vaccin
__rendered_path__1__rendered_path__6__rendered_path__7
19

Page 20
Outcomes secondaires
__rendered_path__1Image_95_0__rendered_path__6__rendered_path__6__rendered_path__6
20

Page 21
Etude sur la sécurité
Image_98_0
Effet nocebo
__rendered_path__1__rendered_path__5__rendered_path__6
21

Page 22
__rendered_path__4
Discussion
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__6
Forces et limites de l’étude
__rendered_path__1__rendered_path__5
22

Page 23
__rendered_path__5
Forces de l’étude
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Essai clinique multicentrique randomisé
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
Méthodologie robuste
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
Publication des résultats en per-protocole et ITT
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
Conditions épidémiologiques aux USA comparable à la
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
notre (début de vague) attack rate à 0.75%
Population étudiée pertinente
__rendered_path__1__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
23

Page 24
__rendered_path__5
Limites de l’étude
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Cas graves trop rares pour permettre une
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
interprétation statistique
Etude menée aux USA, pas de données durant des
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
incidences différentes
Pas d’inclusion des patients immunodéprimés,
__rendered_path__10__rendered_path__11__rendered_path__12
pourtant fréquents dans la population ciblée par les
recommandations
__rendered_path__1
24

Page 25
__rendered_path__4
Conclusion
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__6
Et bientôt la pause…
__rendered_path__1__rendered_path__5
25

Page 26
__rendered_path__5
Take home
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Etude de phase III d’un vaccin à ARNm (ARNm-1273)
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
99 centres aux USA
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
Inclusion de 30 418 patients (avril - novembre 2020)
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
Stratification : âge, risque de contamination / forme grave
__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
Schéma : 2 doses à 28 jours d’intervalle
__rendered_path__31__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
Efficacité : 93% IC (95%) à 88.9-95.6%
__rendered_path__1__rendered_path__39__rendered_path__11__rendered_path__12__rendered_path__13
26

Page 27
__rendered_path__5
Validité des données
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Guides primaires :
__rendered_path__10
Allocation des patients au traitement randomisée ? OUI (randomisation par site)
T
conclusions ?
ous
les patients enregistrés
OUI
(analyses en
dans l'étude ont
mITT
disponibles)
-
ils été pris en compte de façon correcte, y compris dans les
Follow-up complet ? OUI et documenté
Analyse des patients dans les groupes dans lesquels ils avaient été randomisés ? OUI (follow)
Guides secondaires :
__rendered_path__46
Patients, personnel soignant et personnel de l'étude
d’investigateur de
Moderna
"aveugles"
non aveugles, mais justifié dans l’article pour l’analyse de sécurité
quant au traitement ?
OUI
Groupe
Groupes semblables
risque d’exposition et le risque de forme sévère)
au début du traitement ?
OUI
(étude démographique en annexe, stratification sur le
A part l'intervention expérimentale, les groupes étaient
de suivi identique
-
ils
traités de façon égale
?
OUI
durée et modalité
__rendered_path__1
27

Page 28
__rendered_path__5
Résultats et applicabilité
__rendered_path__2__rendered_path__3__rendered_path__4__rendered_path__6__rendered_path__7
Résultats de l’étude :
__rendered_path__10
Grandeur de l'effet du traitement ? 93% d’efficacité
Précision
95.6%
de l'estimation de l'effet du traitement ?
Significatif
, IC (95%) à 88.9
-
Applicabilité :
__rendered_path__25
Ces résultats sont
l’échantillon, exceptés les immunodéprimés
-
ils
applicables à mes patients
?
Population proche de
Toutes les
avec un
issues importantes
attack
rate à 0.75%
ont
-
elles
été considérées ?
NON
, études aux USA,
Le
OUI
bénéfice
(moins de forme grave, pas d’EI critique)
probable du traitement
vaut
-
il
ses
effets secondaires et son coût
?
__rendered_path__1
28
© LE PEILLET Damien, Olaf et parentés    
Design original par BootstrapMade