Journal Club (présentations) Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis  

Journal Club (présentations) Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis
Image_6_0
Journal Club - Martin Klecka
Image_10_0
12.03.2021
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023386
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Page 2
Image_16_0
Vasculites associées
aux ANCA
Image_27_0
maladies systémiques
caractérisées par une
inflammation
prédominante des petits
vaisseaux
__rendered_path__50
incidence annuelle :
Image_26_0
environ 20 cas par
million (1)
Au niveau rénal, elles sont
la cause la plus
fréquente de
glomérulonéphrites
1)
419/Atteintes
rapidement
https://www.revmed.ch/RMS/2014/RMS
progressives du patient
-
renales
-
des
-
vasculites
-
associees
-
aux
-
N
-
-
ANCA
âgé
https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full
(1)
__rendered_path__1__rendered_path__1__rendered_path__2
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/art.37715

Page 3
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https://www.revmed.ch/var/site/storage/images/rms-n-419/images/rms_419_493_tbl01.jpg/1436263-1-fre-CH/RMS_419_493_tbl01.jpg_i1140.jpg

Page 4
Pathogenèse
Image_34_0
https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full/
est complexe
rôle pathogène des ANCA
activation du complement par la voie
alternative, avec production de C5a
__rendered_path__1Image_37_0
https://link.springer.com/article/10.1007/s10238-018-0491-8/figures/2

Page 5
Pathogenèse
Image_41_0
https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full/
activation du complement par la
voie alternative avec production
__rendered_path__1
de C5a

Page 6
Pathogenèse
https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full/
https://cjasn.asnjournals.org/content/clinjasn/12/10/16
80/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1
Image_44_0
activation du complement par la
voie alternative avec production
de C5a
C5a + récepteur sur neutrophiles
activation de neutrophiles
__rendered_path__1__rendered_path__13__rendered_path__14__rendered_path__17__rendered_path__18Image_45_0
inflammation, vasculite

Page 7
Avacopan
Image_54_0
Blocage sélective de C5aR
antagoniste du récepteur de C5a, administré per os
Image_48_0
Blocage d’activation de neutrophiles
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https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full
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Page 8
Etude ADVOCATE
P I C O
331 patients avec GPA ou MPA, 1er épisode ou récidive
âge d'au moins 12 ans
Phase 3, randomisée, double-aveugle, double-dummy, contrôlée
Multicentrique, internationale
Europe
y compris la
Suisse
: St
Bern)
(
Gallen
143 centres
, Lausanne, Bâle, Fribourg, Zürich,
en
USA
,
Australie
,
Japon
,
15 mars 2017 au 1 novembre 2019
Analyse en
l'ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose de
médicament d’étude
mITT
(
modified
intention
-
to
-
treat
) population,
défini comme
__rendered_path__1
Testé pour
pour
supériorité
non
-
infériorité
à semaine 26 et 52 du protocole
(marge 20%) à semaine 26 et 52 du protocole et

Page 9
Critères d’inclusion
P I C O
période de screening
jours
pour l’éligibilité à l'étude
ne devait pas dépasser 14
âge d'au moins 12 ans
GPA
microscopique), selon les définitions de la Chapel Hill Consensus
Conference
(granulomatose avec
polyangéite
) ou
MPA
(
polyangéite
traitement d’induction par cyclophosphamide ou rituximab était indiqué
testé positif aux
(MPO)
anticorps à la protéinase
-
3
(PR3) ou à la
myéloperoxydase
filtration glomérulaire estimée (eGFR) > 15 mL / min / 1,73 m2
__rendered_path__1
au moins
éléments rénaux d'hématurie et de protéinurie
vascularite de Birmingham (
BVAS
)
1 élément majeur
ou
3 éléments non majeurs
, ou au moins
sur le score d'activité de la
deux

Page 10
Chapel Hill definition
__rendered_path__1Image_71_0Image_72_0
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/art.37715

Page 11
__rendered_path__1 Image_75_0 Image_76_0
Birmingham Vasculitis Activity Score

Page 12
Critères d’exclusion
P I C O
hémorragie alvéolaire
devrait durer au
-
nécessitant
delà de période de screening
une ventilation pulmonaire invasive
qui
toute autre maladie auto-immune multisystémique
coagulopathie
dialyse ou échange plasmatique
screening
requis dans les 12 semaines précédant le
transplantation rénale
cyclophosphamide dans les 12 semaines avant le dépistage
rituximab dans les 12 mois précédant le dépistage
des lymphocytes B : numération CD19> 0,01x10
9
/ L)
(ou 6 mois si reconstitution
__rendered_path__1
dose cumulée de glucocorticoïdes
glucocorticoïdes PO > 10 mg/j de prednisone (ou équivalent) pendant > 6
semaines en continu avant le screening
I.V. > 3 g dans les 4 semaines, ou

Page 13
Traitement d’induction
P I C O
Tous les patients ont reçu soit Cyclophosphamide + Azathioprine ou Rituximab
Cyclophosphamide IV 15 mg/kg (max 1,2 g)
à jour 1 et à semaine 2, 4, 7, 10 et 13
__rendered_path__8
ou
Azathioprine PO 2 mg/kg/j à partir de 15ème sem.
__rendered_path__13__rendered_path__19
Cyclophosphamide PO 2 mg/kg/j (max 200
__rendered_path__20
mg/j) pdt 14 semaines
__rendered_path__8
ou
__rendered_path__1__rendered_path__21
Rituximab IV 375 mg/m2 4 doses hebdomadaires (semaine 1, 2, 3, 4 )

Page 14
Protocole
Image_83_0
https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full
P I C O
Patient randomisés en 2 groupes :
__rendered_path__30
Avacopan 30 mg 2x/j po pendant 52
Image_84_0
semaines, et prednisone-matching
placebo pdt 20 semaines
Image_86_0
Prednisone 30-60 mg/j po, selon âge
et poids, schéma dégressif pendant
20 semaines, et avacopan-matching
__rendered_path__1
placebo pdt 52 semaines

Page 15
__rendered_path__1 Image_90_0
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2023386/suppl_file/nejmoa2023386_appendix.pdf

Page 16
Patients sous corticoïdes pendant le screening ?
diminution à < 20 mg/j de Prednisone avant l’entrée dans l’étude
puis diminution progressive à 0 mg/j à la fin de 4ème semaine de l’étude
Corticothérapie de sauvetage
glucocorticoïdes IV (methylprednisolone 0,5 1g/j pdt 3j)
permis comme thérapie de sauvetage pour les patients dans les 2 groupes, qui
ont présenté une péjoration de la maladie selon critères de BVAS (au moins 1
__rendered_path__1
critère majeur)

Page 17
End points primaires
P I C O
Rémission à semaine 26
score BVAS à 0
absence d’administration de glucocorticoïdes pendant 4 semaines précédant la
semaine 26
Rémission soutenu
rémission à semaine 26 et 52
absence d’administration de glucocorticoïdes pendant 4 semaines précédant la
semaine 52
Absence de récidive entre la semaine 26 et 52
__rendered_path__1
Testé pour non-infériorité (marge -20%) et supériorité

Page 18
End points secondaires
Toxicité liée aux glucocorticoïdes
BVAS 0 à 4ème semaine
Qualité de vie (questionnaires)
Relapse
Changement de eGFR, rapport albumine-créatinine
Vasculitis damage index
P
__rendered_path__1
I C O

Page 19
__rendered_path__1 Image_99_0 Image_100_0
https://www.researchgate.net/figure/2-Vasculitis-Damage-Index_fig1_263997120

Page 20
Image_103_0
Patients : caractéristiques démographiques
et cliniques
__rendered_path__1Image_104_0
DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 21
P
I C O
oui
oui
oui
non (1 perdu de follow-up)
oui
oui
oui
__rendered_path__1Image_107_0Image_109_0__rendered_path__18
DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 22
Résultats End points primaires
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https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full
DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 23
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Résultats
End points primaires
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Ez
-
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-
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https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full
DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 24
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DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 25
Enpoints
secondaires
« tendance qui favorise groupe Avacopan »
différences significatives entre les groupes pour endpoints
secondaires n'ont pas pu être établies
__rendered_path__1Image_128_0Image_129_0
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2023386/suppl_file/nejmoa2023386_appendix.pdf

Page 26
Kaplan–Meier courbe de temps jusqu’à récidive
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DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 27
Analyse de Kaplan-Meier
Image_132_0
permet estimer la fonction de probabilité
d’un évènement d’après des données de
durée jusqu’au évènement
souvent utilisé pour mesurer la fraction
de patients en vie pour une certaine
durée après leur traitement
peut prendre en compte certains types
de données censurées (patient disparaît
d’une étude)
les petits traits verticaux indiquent ces
censures
DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.
__rendered_path__1
https://fr.wikipedia.org/wiki/Estimateur_de_Kaplan-Meier

Page 28
__rendered_path__1 Image_138_0
Comment faire une courbe de Kaplan Meier ?

Page 29
Image_141_0
https://en.wikipedia.org/wiki/Kaplan%E2%80%93Meier_estimator
Image_142_0
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcRAJEvyC2Dx082gozwMh6UsyGhAfq_LXbVlKg&usqp=CAU
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https://i.pinimg.com/236x/a2/a1/9b/a2a19b3fafef3babf5cb14899e86a472--data-modeling-bobs.jpg

Page 30
Temps
#décès
risque
https://www.youtube.com/watch?v=VJPPeUpyC6c
Analyse de Kaplan-Meier
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7
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16
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27
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30
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# à risque
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12
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12
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1
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1-risque
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Survie = S(t)
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Temps
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32
1

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Temps
#décès
risque
https://www.youtube.com/watch?v=VJPPeUpyC6c
Analyse de Kaplan-Meier
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# à risque
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15
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1
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32
1

Page 32
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https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full

Page 33
__rendered_path__1 Image_155_0 Image_156_0 __rendered_path__4 __rendered_path__11 __rendered_path__11
DR Jayne et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.

Page 34
Limitations
Les glucocorticoïdes ont été utilisés dans le groupe Avacopan, mais la
dose quotidienne moyenne de glucocorticoïdes dans le groupe
avacopan était un tiers de celle du groupe Prednisone
Exclusion de patients avec eGFR < 15 mL / min / 1,73 m2
Exclusion de patients avec hémorragie alvéolaire nécessitant une
ventilation pulmonaire invasive qui devrait durer au-delà de période de
__rendered_path__1
screening

Page 35
__rendered_path__1 Image_161_0 Image_163_0 Image_164_0 __rendered_path__8
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Avacopan#section=3D-Conformer

Page 36
Image_167_0
P I C O
oui
oui
oui
non (1 perdu de follow-up)
oui
oui
oui
oui
oui
oui
non, médicament pas encore enregistré
oui
? cout pas encore connu,
__rendered_path__1
rapport cout:bénéfice pas étudié

Page 37
Résumé
Image_170_0
https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005948/full
Avacopan était non-inférieur
mais pas supérieur à la
prednisone pour induire une
rémission de la vasculite à 26
semaines
Avacopan était supérieur à la
prednisone pour induire une
rémission de la vasculite à 52
__rendered_path__1
semaines
© LE PEILLET Damien, Olaf et parentés    
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