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Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients a systematic review - SMIV

Journal Club (présentations) Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients a systematic review  

Journal Club (présentations) Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients a systematic review
Efficacy and safety of lowering LDL
cholesterol in older patients: a
systemic review and meta-analysis
of randomised controlled trials
Dr Kawther Hadj-Henni
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JC du 26.03.2021

Page 2
Méta-analyse : définition et objectifs
Définition:
Une analyse aussi bien quantitative que qualitative qui
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compile et synthétise les résultats de différentes études
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touchant un problème de santé d’intérêt

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Objectifs:
Augmenter le nombre d’individus étudiés
Confirmer/affirmer un effet débattu dans les études originales
Augmenter la puissance et la précision des mesures
statistiques
Découvrir les limites
Formuler une hypothèse nouvelles pour des recherches
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ultérieures

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Code de la méta-analyse

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Lire une méta-analyse en 5 étapes
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Pourquoi? (Pertinence)

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Quelles données?
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(Diagramme de flux)

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Comment? (Méthodes)
En général, 2 motifs principaux pour le calcul d’hétérogénéité:
Pas les mêmes caractéristiques des individus
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Pas les mêmes interventions

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Résultats? (effet significatif)
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« Forest Plot»

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Applicabilité? (signification clinique)
la validité
les limites
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Nouvelles recherches

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Introduction:
Contexte (état actuel des connaissances):
Les essais cliniques de thérapies abaissant le LDL-cholesterol
- Réduction significative du risque d’événements CV majeurs
- Les participants agés de 75ans ou plus n’étaient pas bien
représentés dans les essais individuels => bénéfice débattu
La méta-analyse publiée en 2019 par « The Cholesterol
Treatment Trialists Collaboration (CTTC)»
- Réduction de 21% du risque d’événements CV majeurs pour
une réduction de 1 mmol/l de LDL-cholesterol sous Statines
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- Possible atténuation chez les patients plus agés

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Cholesterol guidelines :
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2018 : Recommandations faibles pour le traiter les
patients plus âgés (75ans et plus)
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Recommande de traiter les patients plus agés
avec des considérations spécifiques selon les
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comorbidités préexistantes.

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Pertinence de la publication:
Les personnes agées constituent 20% de la population et sont
à haut risque CV
Espérance de vie minimale de 10ans dans les pays
développés.
Méta-analyse avec 244 090 participants dont 21 492 agés de
75 ans ou plus
Traitements hypolipémiants avec statines et non statines
Evaluation de l’efficacité et la sécurité de ces traitement pour
une réduction de 1mmol/l de LDL-cholesterol chez les
patients agés
Les résultats de cette publications doivent renforcer les
recommandations pour utiliser les hypolépimiants chez les
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sujets plus âgés

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Objectifs de l’étude (PICOS):
Population: patients inclus dans des études contrôlées et
randomisées sur les évènements cardiovasculaire et les
traitements hypolipémiants
Intervention: baisse de la concentration sérique du LDL-
cholestérol de 1mmol/l par traitement statine et non statines
(seulement traitements recommandés par la AHA et l’ESC)
Comparaison: patients de 75ans et plus par rapport aux
patients plus jeunes
Outcome: efficacité ou baisse des évènement CV majeurs et
sécurité ou effets secondaires majeurs
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Study design : revue systématique et méta-analyse

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Plan de l’étude:
Critères d’éligibilité:
Que les essais randomisés contrôlés
Présence des fichiers de référence de tous les auteurs et des
références bibliographiques des articles originaux, des revues
et des méta-analyses.
Publiés entre 1er mars 2015 and 14 août 2020 sur PubMed.
Sans restriction de langue
Essais dédiés aux outcomes cardiovasculaires et médicaments
antilipémiants
Follow-up de minimum 2 ans
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Présence de data sur les patients de ≥75 ans

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Critères d’exclusion:
Les essais qui ont recruté exclusivement des
patients avec une insuffisance cardiaque ou
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sous dialyse.

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Analyse des données:
Outcomes principaux:
« Efficacity outcome » Evènements CV majeurs: mort d’origine
CV, syndromes coronariens, revascularisations coronariennes
(angioplastie et PAC), AVC si disponible
« Safety outcome » : cancers, AVC hémorragique, diabète
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nouveau, troubles neurocognitifs

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Approches statistiques:
Hazard ratio (HR), Rate ratio avec IC 95% ont été extrais et
normalisés pour une différence de 1mmol/l de LDL-
cholesterol pour chaque étude.
Quand le HR ou le rate ratio n’est pas disponible un risque ratio (RR) a été calculé
Calcul de l’hétérogénéité entre les études
Traitements anti-lipémiants - Durée de suivi - Populations étudiés
Evaluation de l’hétérogénéité: Cochrane’s Q statistics, Higgins
and Thompson I2 et le niveau de dispersion de l’effet de taille
Risque de biais calculé selon le protocole Cochrane pour
chaque étude, et pour le biais de publication sur l’outcome
« Evènements CV majeurs »
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Analyse complémentaire: analyse de sensibilité

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Page 24
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La reproductibilité de l’étude

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Résultats

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Page 28
6 articles inclus y compris la méta-analyse CTTC qui fournit les
données de 24 essais avec des statines
244 090 participants : 21 492 (8.8%) participants de 75 ans ou
plus :
11 750 (54.7%) : essais avec statines
6 209 (28.9%) : essais avec ezitimie
3 533 (16.4%) : essais avec inhibiteurs PCSK9 (evolocumab et
alirocumab)
La majorité des études avait les critères pour un faible risque
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de biais

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Risque de biais transversale aux études:

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3519 / 21 492 (16.4 %) évènements CV majeurs :
783 (22.3%) : patients en prévention primaire
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2737 (77.7%) : patients en prévention secondaire

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Risque d’évènements CV majeurs chez les patients plus agés
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26% 1 mmol/L de réduction du LDL cholestérol un
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résultat comparable statistiquement à celui noté chez les
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jeunes patients.

Page 32
chez les patients plus agés :
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1 mmol/L de réduction du LDL cholestérol
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26% Risque d’évènements CV majeurs

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le risque de mort cardio-vasculaire de 15%
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l’infarctus du myocarde de 20%
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les AVC de 27% et
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la revascularisation coronaire de 20%

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La réduction du LDL-cholestérol de 1 mmol/L dans les essais avec
statines et non statines n’est pas associé à une augmentation du
risque de cancer chez les patients plus agés.
Pour les autres outcomes de sécurité, les données disponibles sont
limités aux essais non-statines et ne montrent aucune
augmentation du risque d’AVC hémorragique, de nouveau diabète
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ou des perturbations cognitives

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Discussion
Les patients âgés constituent 20% de la population dans les
pays développés.
Le débat sur les traitements hypolipémiants a largement
réduit l’utilisation de ces médicaments chez les sujets âgés
Les recommandations de la AHA/ACC sont différentes
imprécises pour le traitement hypolipémiants chez cette
catégorie, contrairement aux les patients de 40-75 ans où les
recommandations sont précises
Les recommandations sur le traitement additionnel par les
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non-statines restent également limitées.

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Pertinence des résultats selon le public concerné
Les patients âgés de 75 ans et plus sont plus à risque pour les
évènements CV majeurs (40% plus élevé vs patients <75ans)
Cette méta-analyse monte une réduction significative de ce risque
chez les patients plus âgés (75 ans) pour tous les évènements CV
majeurs
L’espérance de vie chez les patients de 75ans et plus est estimée à
10ans minimum, alors que les maladie coronarienne reste parmi les
causes principales de décès chez ce groupe de patient
Cette méta-analyse montre une réduction significative
(statistiquement) du risque de syndrome coronarien de 20% chez ce
groupe de patient.
La sécurité est satisfaisante avec un effet statistiquement non
significatif pour les effets secondaires (cancers, nouveau diabète,
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AVC, troubles cognitifs) par rapport à l’espérance de vie.

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Les limites
Le débat sur les statines a mis en avant le risque d’AVC
hémorragique chez les patients de plus de 75 ans mais:
Pas de résultats sur ce paramètre ni pour le diabète et les
troubles cognitifs qui sont calculés que pour le groupe non-
statine
La taille de la population est importante avec une analyse des
données à IC 95% considérée comme très informative mais :
Les outcomes étaient différents selon les études: les
interventions thérapeutiques et absence de données dans
certaines études (moyenne d’âge, sexe, ethnie..), durée de
suivi et limite l’effet statistique à un effet calculé sur une
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réduction de 1mmol de LDL-cholesterol par an

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La méta-analyse inclus des études sur les traitements non-
statines mais:
La durée de suivi pour les études sur les inhibiteurs PCSK9 est
courte ce qui peut sous estimer leur effet bénéfique
Dans l’étude ODYSSEY (alirocumab), les effets secondaires ont
été représentés chez les patients de plus de 65ans sans
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précision sur les patients de plus de 75ans.

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La CTTC est une méta-analyse qui a apporté beaucoup
d’informations sur l’efficacité et la sécurité des statines
Incluant 29 essais contrôlés et randomisés (y compris la CTTC)
avec des traitements statines et non statines
Résultats corroborés par les résultats d’une étude
observationnelle sur 320 000 patients >75ans sans atteinte
cardiovasculaire avec réduction des décès d’origine CV de 20%
chez le groupe statines.
Association of statin use with allcause and cardiovascular
mortality in US veterans 75 years and older. JAMA 2020.
Nouvel essai contrôlé et randomisé avec 18 000 participants
>70 ans pour étude d’efficacité/ sécurité statine vs placebo
en prévention primaire en cours d’élaboration
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(STAREE; NCT02099123)

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Sources de financement déclarées par les
auteurs: aucune, les données sont extraites
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des essais déjà publiés

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La signification statistique?

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Avis d’expert!
Une méta-analyse permet d’estimer l’effet global d’une
intervention, plus informative par rapport à la taille importante
de l’échantillon étudié mais plus dépendante aux approches
statistique notamment le niveau de l’IC
« si on choisit un niveau de 99%, on aura très peu de résultats
significatifs, mais lorsque on en obtiens, on est sure que c’est un
‘’vrai’’ effet (et pas un faux-positif). Avec un niveau de 95%, on
obtiendra plus de résultats significatifs, mais on augmente le
risque que ça soit des faux-positifs
Dans cet article, certaines études (comme TSTT) ont très peu de
sujets, et donc les intervalles de confiance à 95% sont très larges.
Si on augmente le niveau à 99%, ils seraient encore plus larges,
et plus du tout informatifs, ce qui justifie le choix de 95%»
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Vuistiner Philippe Statisticien consultant CRR

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La signification clinique ?

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Les patients inclus sont régulièrement suivis et contrôlés pour
les reste des facteurs de risque cardio-vasculaire, ayant moins
de comorbidités et collaborants
Les patients vu dans la pratique quotidienne sont souvent
moins contrôlés et le risque d’évènements CV est estimé plus
important que pour les patients inclus dans les études
L’effet bénéfique des traitements hypolipémiants peut être plus
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évident!

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Patients âgés 20% de la
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population générale

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OUI (critère d’éligibilité)
OUI
Oui
Dans la majorité (étude ETWOPA)
Non mais hétérogénéité basse
Oui (-26%)
Intervalle P à 0.0019
Oui (surtout en prévention secondaire)
Oui
Oui (inhibiteurs PCSK9 dans des cas
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particuliers)

Page 47
Bibliographie:
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in
older people: a metaanalysis of individual participant data from 28 randomised controlled
trials. Lancet 2019; 393: 40715.
Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, et al. Effect of simvastatin ezetimibe compared with
simvastatin monotherapy after acute coronary syndrome among patients 75 years or older: a
secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2019; 4: 84654.
Ouchi Y, Sasaki J, Arai H, et al. Ezetimibe lipidlowering trial on prevention of atherosclerotic
cardiovascular disease in 75 or older (EWTOPIA 75): a randomized, controlled trial.
Circulation 2019; 140: 9921003.
13 Sinnaeve PR, Schwartz GG, Wojdyla DM, et al. Effect of alirocumab on cardiovascular
outcomes after acute coronary syndromes according to age: an ODYSSEY OUTCOMES trial
analysis. Eur Heart J 2020; 41: 224858.
14 Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al. A comparison of two LDL cholesterol targets after
ischemic stroke. N Engl J Med 2020; 382: 919.
15 Sever P, GouniBerthold I, Keech A, et al. LDLcholesterol lowering with evolocumab, and
outcomes according to age and sex in patients in the FOURIER trial. Eur J Prev Cardiol 2020;
published online Feb 4. https://doi.org/10.1177/2047487320902750.
Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/
AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood
cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task
force on clinical practice guidelines. Circulation 2019; 139: e1082143.
Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of
__rendered_path__1
dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 11188.

Page 48
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Merci !
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